2024深圳国际医疗器械展览会
Shenzhen International Medical Devices Exhibition 2024
显微镜下，微米尺寸的心脏类器官轻微跳动，肺类器官缓缓呼吸……在体外环境中培养的类器官虽然体积微小，但已具备人体真实器官的特定功能，再结合特制芯片，便可实现规模化培养与制备。
8月上旬，粤港澳大湾区国家技术创新中心与华润生命健康研究院在河套深港科技创新合作区深圳园区签约，双方将共建类器官与器官芯片联合研究平台。重点科研机构为何将目光聚焦这一领域？专家指出，类器官技术旨在构建仿生体外模型，用以测试药物反应，从而加速新药的发现与验证，同时用于精准医疗与再生医疗，最终创造更多疾病救治的机会。
漫画：冯大美
什么是类器官技术？
类器官技术已成为当下生物医药领域研究与应用的重点方向之一。所谓类器官，本质上相当于器官的微型版本，它是一种体外培养的三维细胞聚集体，来源于干细胞或器官祖细胞，能够通过分化和自组织从而具备人体相应器官的特定功能和结构。
器官芯片则是一种微流控技术，通过在芯片上模拟体外组织或器官的关键特征来构建仿生模型，在微米尺度下重建体内复杂的生理环境，通过精确控制流体等方式实现对细胞生长微环境的精确调控。
“这两个领域既有重叠也有不同的地方。类器官可以理解为一个细胞团簇，其中包括了相关器官细胞、血液细胞、免疫细胞等不同类型的细胞组合，具备接近人体真实器官的生理功能，就比如心脏类器官可以跳动、肺类器官可以呼吸气体。”深圳清华大学研究院生物智能制造和活体打印研发中心主任徐弢表示。
他进一步解释说，器官芯片则与我们通常理解的应用在电脑、手机上的硅基芯片完全不同，其本质上是一个指甲盖大小的载体，用来构建适合这些细胞生长的体外环境。
有关类器官技术的研究最早可以追溯至20世纪初。1907年，美国贝克罗莱那大学教授威尔逊观察到分离的海绵细胞具有自组织和再生的能力，这拉开了类器官研究的序幕。
当代类器官技术的发展成果，主要集中在近十余年。2009年，荷兰科学家汉斯·克里夫创造了“Organoid”（类器官）一词，他使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，这被视为类器官研究时代的开端。此后，心脏、肝脏、肺等多种不同的类器官相继被科学家们构建。2013年，类器官被评为Science杂志年度十大技术之一；2018年，类器官被Nature Method评为2017年度最佳方法。
2023年以来，在全世界范围内，有关类器官技术的论文发表量多达上千篇，研究热度呈指数级别增长。徐弢表示，目前最新的研究方向之一就是把类器官和器官芯片结合起来，称之为类器官芯片。它是在传统类器官培养的基础上，利用芯片平台实现对培养环境进行精准调控，例如，用精确的液体与气体流动控制来模仿血液和呼吸，最终实现工程化、高通量培养类器官的目的。
类器官芯片制备是项技术活
把“仿生器官”种在芯片上是一项“技术活”，在人体之外培养类器官其实并不容易，它涉及到一整套跨领域的技术体系。
制作一枚类器官芯片，首先就要从培养干细胞开始，包括成体干细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞，这些干细胞具有分化成多种细胞类型的能力；在材料技术上，需要使用如Matrigel等基质胶来模拟细胞在人体内的生长环境，提供必要的细胞粘附和增殖支持；在化学调控上，还需加入各种类型不同的生长因子、营养物质和信号分子，调控干细胞分化、促进类器官形成。此外，还需结合基于微流控技术的芯片平台，创造并维持类器官生长运行的微环境。
类器官虽然只有微米尺寸，但却能具备逼近真实器官的功能特征，选择何种培养方式成为了这项技术能否实现的关键所在。科研人员纯手工培养存在很大的差异性且效率低，生物3D打印成为了标准化、自动化制备类器官的主要方式。
徐弢表示，生物3D打印类器官就是利用计算机辅助，设计制定精确的打印路径和结构，然后将生物墨水逐层堆叠，形成细胞三维结构。在这个过程中，细胞可以被精确地放置在特定的位置，以形成功能性的组织构造。这些细胞结构随后在芯片上体外培养，进一步发育成熟，最终形成具有一定生理功能的类器官。
目前，在该项制备技术上，深圳已经取得了一系列成果。深圳清华大学研究院团队利用生物3D打印技术快速培养、自动化操控，制备出正常组织和肿瘤类器官，这些类器官形态结构均一，保留了源组织和肿瘤的多种特性，为疾病机理研究、药物筛选和评价、个体化精准治疗提供了技术平台。
类器官芯片应用前景广阔
如今，类器官芯片已成为全球各大药企争相布局的热点领域。辉瑞、艾伯维、默沙东等国际巨头已投入多年，药明康德、恒瑞医药等国内龙头也在把这一新技术用于新药研发。
创新药赛道长坡厚雪，业内一直有“双十”定律的说法，即一款新药问世至少需要花费10年时间并投入10亿美金，其过程往往需要通过动物实验，临床一、二、三期试验之后才有可能投入市场，其中失败的风险甚至超过90%。加速、赋能新药研发就是类器官芯片未来的一大应用方向。
2022年8月，美国FDA（食品药品监督管理局）批准了全球首个完全基于类器官芯片研究取得临床前数据的药物进入临床试验。同年年底，美国通过了2.0版《FDA现代化法案》，将新药研发的动物实验调整为“非临床测试和试验”，以类器官实验代替动物实验已经可以在美国实现落地应用。
徐弢认为，美国的这一变化把类器官芯片的发展推向了全新高度。很多新药开发在临床试验阶段遭遇失败是因为动物无法完全模拟人体生理特性，无法收集到足够可靠的数据。“动物器官和人类器官还是存在很大差异，有些新药甚至找不到合适的动物模型来进行实验。而类器官芯片使用的就是人类细胞，有利于收集更多可靠的实验数据，从而加速新药研发进程。”他说。
另外，精准医疗、筛选抗癌药物也是类器官芯片重要的应用场景。
肿瘤的异质性是导致药物无效或耐药复发的主要原因之一。也就是说，在现实场景中，不同肿瘤患者对药物需求是不同的，迫切需要迅速筛选出抗癌药物，以便“对症下药”。“在获得肿瘤样本之后，科研人员可以进行体外培养与复制，制作成上百份肿瘤类器官样本，从而进行大规模的药物试验，找到合适的药物。如果是罕见病，样本就更稀缺了，利用好类器官芯片就可以满足大量药物试验的需要。”徐弢说。
在再生医疗领域，类器官芯片也将会有用武之地。徐弢介绍说，类器官技术有助于修复受损组织、开发新的组织，他们正在研究毛囊再生技术，试图实现在体外培养、复制一批活毛囊，再植入人体取代死毛囊，最终达到成功植发的效果。
“目前，类器官芯片在药物研发中的应用仍面临一些挑战，这项技术成熟度有限，目前只能模仿真实器官，还无法做到完全复制人体器官的所有功能和生理过程。相信随着技术的不断发展和创新，类器官芯片将在医学领域发挥更加重要的作用，为患者提供更为安全、有效的治疗方案。”徐弢表示。
（深圳特区报记者 熊子恒）
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